长期毒性试验在推测临床用药的安全范围上的作用

为了生产安全、有效和质量可控的药物，在药品上市前，需要进行临床前毒性试验，给予动物候选药物，以观察该药物所引起的毒性反应，验证药品质量。通过反复多次给予动物候选药物，判断药物引起的毒性反应的试验为长期毒性试验，该实验可推测临床用药的安全范围。

1、通过数据可以推测试验动物对候选药物耐受的剂量范围

在临床前毒性试验中，常通过观察受试物对动物的毒性作用，来判断动物对药物耐受的剂量范围。对长期毒性试验研究结果进行科学和全面的分析和评价，清楚描述动物的毒性反应，可推断其与人体的相关性。

如有研究者研究长期重复静脉注射右旋硫辛酸注射液对大鼠的毒性，并探讨导致血小板减少的机制。研究者将180只大鼠随机分成溶媒对照组，右旋低、中、高剂量组，左旋对照组及消旋对照组。静脉给药，连续4周，停药后部分动物恢复4周，给药结束后样本进行各项指标检测^[1]。结果右旋高剂量组、消旋对照组以及左旋对照组大鼠出现自主活动降低、流涎、脱毛、体质量增长缓慢等毒性症状，症状在停药后均可恢复。通过该研究发现了右旋硫辛酸注射液长期毒性试验的最大无毒性反应剂量值。

2、推测多次给药对机体产生毒性作用的剂量-反应关系和时间-反应关系等参数

长期毒性试验可以预测受试物可能引起的不良反应，包括剂量-反应关系和时间-反应关系。长期毒性试验与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。美迪西生物医药是一家从事临床前CRO公司，在药物代谢、药动学、药效研究，以及毒理学方面有专业的知识。为客户提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。

如有研究者研究了吴茱萸水提取物重复给药对大鼠所产生的毒性作用和毒靶器官，毒性损害的可逆性，剂量-反应(效应)关系，并探讨可能的毒性作用机制^[2]。将吴茱萸水提取物16.67g、4.98、1.67g(原生药)/kg三个剂量组和空白对照组(等容量蒸馏水)，每日灌胃给药1次，连续给药30天、90天以及停药恢复性观察14天。观察一般症状和体征、血液细胞学、血液生化学及肉眼、光镜病理学观察。后来透射电镜检查，给药90天高剂量部分动物染色质固缩凝聚，线粒体不同程度肿胀，胞浆内可见大量脂滴。因此，了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围，可以此作为推测临床试验及用药安全剂量范围的依据。

还有研究者考察了某药物长期应用的安全性，研究者将SD大鼠随机分成4组，即对照组、某药物高剂量组6.9g/kg(30倍于临床用药)、中剂量组3.45g/kg(15倍于临床用药)，低剂量组1.15g/kg(5倍于临床用药)，每组按剂量连续灌胃3个月，每天观察给药后大鼠的饮食、活动、体质量、摄食量。于给药3个月和停药2周(恢复期)后处死大鼠进行血液学、血清生化学指标检测，并进行剖检和组织病理学检查。该研究发现某药物在临床剂量下服用安全可靠。

在临床前毒性试验研究中，倘若已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的，为保证临床用药安全有效，需要进行长期毒性试验。长期毒性试验不仅在推测临床用药的安全范围上的作用较大，在确定化合物毒性反应及特征、发现毒性作用的靶器官和靶组织、判断毒性反应的可逆性和寻找候选药物中毒的解救措施等也较大。

[1] 右旋硫辛酸注射液对大鼠毒性试验的研究[J].

[2] 吴茱萸水提取物对大鼠的长期毒性试验[J].