“MRS时代来临：用表观遗传识别复杂疾病风险”三期系列

2025-07-16

导语：随着表观遗传学的发展，甲基化风险评分（Methylation Risk Score, MRS）作为连接遗传与环境的桥梁，正在重塑复杂疾病的风险预测路径。通过整合DNA甲基化数据，MRS使我们得以动态捕捉生活方式、环境暴露、年龄等非遗传因素对健康的长期影响。

本系列将聚焦心脑疾病、神经精神疾病、代谢疾病和肿瘤等复杂疾病领域，系统梳理MRS在科研与临床转化中的最新进展，并结合具体研究案例，探索其在精准健康风险评估与临床转化中的潜力与挑战。

第一篇：心脑篇

表观遗传引领精准防控：

MRS在复杂疾病预测中的临床潜力

本篇作为“MRS 时代来临”系列的第一期，我们聚焦于心血管和神经精神类复杂疾病，一方面是因为相关疾病负担沉重，早期预警与风险管理价值极高，另一方面，这两个领域也是当前甲基化风险评分（MRS）研究证据最为丰富的方向。已有多项大型前瞻性队列研究表明，血液DNA甲基化水平可用于预测冠心病、心肌梗死、急性冠脉综合征等重大心血管事件，并显著提升现有风险模型的预测能力；而在神经精神疾病方面，抑郁、自闭症、精神分裂等疾病也呈现出明确的遗传-表观遗传交互模式，MRS有望揭示更深层次的致病机制。本期综述将系统梳理近五年心脑相关领域中结合Illumina甲基化芯片与长期随访队列开展的MRS研究进展，并探讨其在复杂疾病精准防控中的潜在应用。

提前数年发现风险：

血液甲基化标记预测心血管事件

在心血管疾病方面，多项前瞻性队列研究表明血液DNA甲基化标记可用于预测心血管事件风险。Agha等人在对超过1.1万名不同族群个体11年的随访分析中，鉴定出52个血液CpG位点的甲基化水平与日后发生冠心病（CHD）或心肌梗死显著相关（FDR < 0.05）。这些CpG所在基因富集于钙离子调控、动脉粥样硬化等通路，而且Mendelian随机化分析支持DNA甲基化与CHD存在因果关联。作者据此指出血液甲基化特征可作为理解CHD发病机制和风险分层的有力工具^[1]。

图1. 52个CpG位点甲基化水平对冠心病（CHD）和心肌梗死（MI）风险的预测效应

森林图展示了52个关键CpG位点的甲基化变化对冠心病（蓝色）和心肌梗死（橙色）风险预测的效应大小（点）及置信区间（横线）。偏离零线越远，甲基化变化对疾病风险预测的影响越显著。

预测精准化新时代：

PRS与MRS融合改进急性冠脉综合征预测

中国队列研究利用甲基化芯片发现了26个急性冠脉综合征（ACS）相关差异甲基化位点，将这些标记纳入传统风险因素和PRS模型后，ACS预测准确性显著提升。这突出显示了MRS与PRS联合在疾病预测中的巨大潜力^[2]。

图2：加入甲基化风险评分（MRS）后，急性冠脉综合征（ACS）预测准确性显著提升

图中展示了在东风-同济队列（DFTJ，图a）和中国慢性病前瞻性队列（CKB，图b）中，分别比较了传统风险因素（黑线）、传统风险因素结合多基因风险评分PRS（绿线和橙线），以及传统风险因素结合甲基化风险评分MRS（红线）在ACS风险预测中的表现。从ROC曲线可以看到，加入MRS后（红线），模型的预测准确性（AUC）显著高于单独使用传统风险因素或仅结合PRS的模型，突出体现在提升心血管疾病预测精准性方面的巨大潜力。

心血管疾病新视角：

血液中隐藏的CHIP突变与甲基化之谜

最新前沿研究（Nature Communications, 2022）首次利用大规模队列研究，结合DNA甲基化芯片数据，证明了携带DNMT3A或TET2突变的CHIP个体中, 血液DNA甲基化模式发生了广泛、系统性的改变。这种变化可部分解释为何CHIP个体罹患心血管疾病的风险显著升高^[3]。

研究首次证实：CHIP突变者的甲基化图谱在干细胞层面显著改变, 且通过孟德尔随机化分析，确认甲基化变化与冠心病风险存在潜在因果关系。这为深入探索CHIP-甲基化-炎症-心血管疾病的完整链条提供了可能性。

图3：不同类型的克隆性造血突变与甲基化模式差异

图中展示了携带DNMT3A或TET2突变的个体，在特定CpG位点上的甲基化水平（DNAm）显著不同（蓝色为DNMT3A突变个体，绿色为TET2突变个体）。这种差异表明，克隆性造血相关突变可能通过特异的表观遗传途径，影响个体冠心病的风险，提示甲基化变化在冠心病的发生机制中发挥重要作用。

抑郁症的免疫密码：

遗传风险如何通过甲基化途径作用？

针对近9000人的研究发现，抑郁症的PRS与71个免疫和神经发育相关的CpG位点甲基化显著相关。研究表明遗传风险可能通过表观遗传调控促进抑郁症的发生^[4]。

图4：抑郁症PRS与甲基化关联分析示意图

图中展示了抑郁症的PRS与DNA甲基化之间的关联程度随不同显著性阈值（p值）的变化。当阈值逐渐严格（从左到右）时，能够被显著识别出的与甲基化有关联的PRS位点数量明显增加。这说明，更严格的PRS选择标准（较小的p值）能够更精准地揭示抑郁症遗传风险如何影响表观遗传（DNA甲基化），进而提示遗传因素可能通过甲基化途径参与抑郁症的发病过程。

探秘生命的早期“密码”：

自闭症的表观遗传印记

自闭症的起源或许远比我们想象的更早：科学家们发现，那些遗传上更易患自闭症的婴儿，在刚刚出生的那一刻，DNA上已经留下了与众不同的甲基化“印记”。这些特定的甲基化模式，就像“生命的早期警报”，预示着神经系统未来可能的异常发育。这项发现不仅揭示了自闭症背后的遗传-表观遗传交互机制，也为更早期、更有效的干预措施提供了新的理论基础^[5]。

图5：自闭症遗传风险与表观遗传印记的关联分析

(a)

自闭症婴儿（红色）与对照组（绿色）的PRS分布图，显示自闭症婴儿PRS明显升高；

(b)

EWAS研究在新生儿血液样本中的Q-Q图，展示PRS（阈值=0.01）与DNA甲基化的关联；

(c)

新生儿血液样本中PRS与DNA甲基化全基因组关联分析（EWAS）的曼哈顿图，展示出生时已存在显著甲基化差异的位点；

(d-e)

两个代表性CpG位点的甲基化水平与PRS的关联，红点表示自闭症组，绿点为对照组，证实了特定甲基化模式与遗传风险之间的密切关系。这些结果说明自闭症的遗传风险可能通过表观遗传途径影响早期神经发育

精神疾病的胎盘表观遗传学新视角

遗传因素早已被证实与精神分裂症、双相情感障碍等复杂精神疾病密切相关，但具体机制仍不完全明确。近期的研究首次提出，胎盘可能是精神疾病遗传风险发挥作用的一个重要场所。科学家通过分析胎盘组织发现，精神疾病的一些遗传风险位点能够显著影响胎盘中特定基因区域的甲基化水平。这种甲基化变化进而调控了相关基因的表达，可能通过影响胎儿早期神经发育，增加未来罹患精神疾病的风险。

这一发现揭示了一条新的遗传-表观遗传-疾病机制链条，并提示我们，精神疾病的研究与预防或许需要前移到胎盘这个看似“不相关”的组织，从孕期和胎儿发育阶段着手探索疾病的早期生物学基础^[6]。

图6：胎盘中遗传变异（SNP）与CpG甲基化关联分析（cis-mQTL）

(a)

密度图显示了cis-mQTL的SNP与CpG位点之间的物理距离分布（单位Mb），红色线代表中位距离。

(b)

条形图展示了cis-mQTL在各条染色体上的分布情况。

(c)

火山图展示cis-mQTL的效应大小（横轴）与统计显著性（纵轴）关系，蓝色和红色点分别代表显著负向和正向关联的位点。

(d, e)

条形图展示了参与分析的EPIC芯片探针和显著甲基化位点在基因组不同功能区域（如CpG岛和基因注释区域）的分布特征。

(f)

密度图展示了不同功能区域（Relation To Island）显著甲基化位点的DNA甲基化程度（DNAm beta值）。

(g)

eFORGE富集分析图展示了显著甲基化位点在不同组织DNase I超敏位点区域的富集情况，其中红色和粉色分别代表显著的富集结果（q < 0.01和q < 0.05），蓝色表示不显著（q > 0.05）。

综合分析与展望

复杂疾病研究不断深化，MRS作为连接环境暴露与疾病发生之间的重要桥梁，正展现出其独特的研究与临床转化价值。大规模人群研究结果表明，将MRS与传统多基因风险评分（PRS）模型相结合，不仅能提升预测准确性，还有助于揭示遗传背景之外的重要致病通路。

当前，EPIC与450K甲基化芯片在多种慢性疾病领域已得到广泛应用，结合长期队列研究和因果推断分析方法，正在重塑我们对于心血管、神经精神类疾病等复杂疾病发病机制的理解。

未来，随着多组学整合、算法优化以及样本资源的持续积累，基于甲基化数据的风险评估模型有望在早筛预警、疾病亚型分类及个体化干预等方面实现更广泛的应用，为精准医学的深入推进提供有力支撑。

仅供研究使用，不得用于诊断。

M-CN-00514

参考文献

Agha G, et al. Blood leukocyte DNA methylation predicts risk of future myocardial infarction and coronary heart disease. Circulation. 2019;140(8):645–657.
Long P, et al. Genome-wide DNA methylation profiling in blood reveals epigenetic signature of incident acute coronary syndrome. Nat Commun. 2024;15:7431.
Uddin MDM, et al. Clonal hematopoiesis and DNA methylation profiles in atherosclerosis. Nat Commun. 2022;13:5473.
Shen X, et al. DNA methylome-wide association study of genetic risk for depression implicates antigen processing and immune responses. Genome Med. 2022;14:36.
Hannon E, et al. Elevated polygenic burden for autism is associated with differential DNA methylation at birth. Genome Med. 2018;10:19.
Cilleros-Portet A, et al. Potentially causal associations between placental DNA methylation and schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. Nat Commun. 2025;16:2431.

产品资料下载及订购